Hiệu quả và an toàn của công thức kết hợp trong thuốc bôi trị nám

Nám má là một bệnh lý da khá thường gặp, xảy ra chủ yếu ở những phụ nữ Châu Á và chủng tộc latin trong độ tuổi sinh đẻ. Cơ chế bệnh sinh chi tiết trong nám cho đến nay vẫn chưa được biết rõ. Các yếu tố bệnh sinh làm biến đổi quá trình hình thành sắc tố bình thường của cơ thể, bao gồm quá trình tăng sinh các melanocyte và tăng sản xuất và di chuyển các túi melanosome đến các tế bào keratinocyte ở lớp đáy và trên lớp đáy. Cũng ghi nhận hiện tượng tăng điều chỉnh của nhiều gene liên quan đến sinh tổng hợp melanin cũng như là các marker của tế bào melanocyte như TYR, MITF, SILV, và TYRP1. Và gần đây là iNOS và con đường NF-KB cũng được tìm thấy trong bệnh sinh của nám. Thực tế, tiếp xúc với tia UV trong ánh nắng mặt trời là yếu tố môi trường quan trọng nhất trong bệnh sinh của nám. Một số tình trạng khác như mang thai, sử dụng thuốc tránh thai cũng cho thấy có liên quan đến nám. Tăng sắc tố tương tự nám cũng ghi nhận trong một số trường hợp sử dụng phenytoin.

Hiện nay tình trạng vẫn còn gặp rất nhiều khó khăn trong điều trị và việc này cũng đòi hỏi một kế hoạch điều trị lâu dài. Điều trị bằng thuốc vẫn là phương pháp chủ đạo, kết hợp với việc tránh các yếu tố khởi phát hoặc làm nặng them tình trạng bệnh như các viên uống tránh thai, tiếp xúc tia tử ngoại,…. Hydroquinone, azaleic acid, tretinoin và steroid tại chỗ được sử dụng như các phương pháp đơn trị liệu hoặc kết hợp trong nhiều công thức phối hợp. Thuốc bôi tại chỗ đánh vào nhiều giai đoạn trong quá trình hình thành nám, trong đó cơ chế chủ đạo vẫn là ức chế các enzyme, tyrosinase.

Có một số phương thức điều trị đã được chấp nhận trong điều trị nám má. Công thức kết hợp với bộ ba (TC) cố định gồm có fluocinolone acetonide 0.01%, hydroquinone 4%, và tretinoin 0.05%  đã được FDA chấp nhận trong điều trị nám má. Những bằng chứng kinh điển đã minh chứng được những cải thiện đáng kể trong điều trị nám, nhìn chung dễ dung nạp đối với bệnh nhân khi sử dụng.

Công thức Kligman’s

Vào năm 1975, bác sĩ Kligman và Willis kết hợp hydroquinone với tretionin và dexamethasone; kết quả là họ thu được một công thức làm trắng da rất mạnh. Công thức này có khả năng làm trắng da ở những người da đen sau khi thoa 6-8 tuần.

Trái ngược lại với những hiệu quả nó mang lại, các tác dụng phụ quan sát như rối loạn sắc tố da dạng đốm không đồng dạng hoặc tương tự như hoa giấy confetti không xảy ra khi sử dụng công thức này. Teo da, giãn mạch hoặc những tác dụng phụ khác của dexamethasone không xuất hiện trong thời gian quan sát 6 tháng nghiên cứu. Có thể do sự có mặt của tretionin trong công thức này với những tác động kích thích tăng sản các tế bào thượng bì và tăng tổng hợp collagen ở da, và qua đó có thể hạn chế  những tác dụng phụ này xảy ra.

Mặc dù công thức nguyên bản của Kligman không gây ra bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào trong quá trình nghiên cứu của họ, nhưng khi sử dụng kéo dài dexamethasone có khả năng gây ra những tác dụng phụ này cho nên nhiều tác giả khác sử dụng các hoạt chất steroid nhẹ hơn để thay thế dexamethasone trong công thức này.

Công thức Kligman cải tiến

Các công thức này chứa hydroquinone, tretinoin, và các steroid nhẹ hơn như hydrocortisone hoặc triamcinolone thay thế cho dexamethasone. Công thức này cũng cho thấy rất hiệu quả trong các rối loạn sắc tố da và được cân nhắc an toàn hơn so với công thức Kligman nguyên bản khi sử dụng kéo dài. Những sản phẩm chứa công thức này được sử dụng một lần mỗi ngày và có thể mất 6 đến 8 tuần để thấy được kết quả đáng kể. Các tác dụng phụ khác như đỏ da thoáng qua hoặc gây bong da có thể xảy ra trong tuần đầu tiên sử dụng.

Trong một nghiên cứu gồm 641 bệnh nhân được tiến hành trên 13 trung tâm trong đánh giá hiệu quả và độ an toàn của công thức bộ 3 gồm có tretinoin 0.05%, hydroquinone 4.0%, và fluocinolone acetonide 0.01% (RA+HQ+FA) so sánh các bộ đôi kết hợp với cùng nồng độ và dạng chất, kết quả về hiệu quả cho thấy sau 8 tuần nám cải thiện rõ rệt: với bộ 3 RA+HQ+FA đạt 26.1% hết nám hoàn toàn, 77% trường hợp cải thiện gần như hoàn toàn và những kết quả này cao hơn rõ rệt so với công thức kép khi so sánh đối chứng. Theo dõi độ an toàn trong quá trình điều trị và sau 12 tháng cho thấy có một số tình trạng đỏ da tại vị trí thoa, bong vảy da, bỏng rát, khô và ngứa là những triệu chứng bắt gặp nhiều nhất trong nhóm điều trị với bộ 3, nhưng cũng chỉ có 16 trường hợp như vậy được xem là có liên quan đến sử dụng thuốc trong nghiên cứu và đa phần ở mức độ nhẹ. Và cũng không có thay đổi đáng kể nào trong các chỉ số về cận lâm sàng. Trong nghiên cứu này chỉ có 1 bệnh nhân được điều trị với công thức bộ đôi (HQ+FA) là xuất hiện tình trạng teo da.

Cũng trong một nghiên cứu khác trên 50 trường hợp nám má được điều trị với bộ ba trên được theo dõi và đánh giá dựa trên thang điểm MASI, kết quả cho thấy giảm đáng kể mức độ nặng của nám vào thời điểm 8 tuần đạt 71% và 82% sau 20 tuần điều trị.

Ngoài sản phẩm Tri-Luma đã được FDA chấp nhận trong điều trị nám, một sản phẩm được sử dụng khá rộng rãi trong điều trị nám trên thị trường hiện nay là Pigmanorm ® cream, kết hợp giữa hydroquinone 5%, tretinoin 0.1% và hydrocortisone 1% thoa mỏng một lần mỗi ngày trong khoảng trung bình 7 tuần. Kết quả cũng cho thấy cải thiện đáng kể lên đến 60-80% tình trạng nám và khoảng 30% trường hợp cải thiện hoàn toàn.

Một trong những vấn đề quan trọng cần phải biết đó là trong những sản phẩm sử dụng hydroquinone đa phần có chứa những thành phần gốc thiol (sulphite) được thêm vào như là các chất bảo quản để ngăn ngừa oxy hóa hydroquinone. Tuy nhiên, những thành phần có chứa thiol này là những chất gây mẫn cảm mạnh và do đó có thể gây ra phản ứng viêm hoặc dị ứng nặng như các triệu chứng phản vệ hoặc khởi phát cơn hen câp nặng.

Công thức Pathak’s

Công thức này kết hợp hydroquinone và tretinoin mà không có bất kỳ steroid nào khác. Tác động lên sắc tố của công thức này yếu hơn so với công thức Kligman nhưng lại cao hơn nhiều so với chỉ sử dụng hydroquinone đơn độc.

Công thức này không có nguy cơ xảy ra những tác dụng phụ của công thức chứa steroid nhưng  tác động làm mất sắc tố ở những người da sậm màu cũng nên được cân nhắc đến.

Hiệu quả của công thức này trong điều trị nám cũng được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu. Một thử nghiệm lâm sàng được thực hiện bởi Pathak và cộng sự tiến hành trên 300 phụ nữ người Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha bị nám cho thấy công thức dạng kem hoặc lotion có chứa 2% HQ và 0.05-0.1% tretionin mang lại hiệu quả tốt nhất với những tác dụng phụ tối thiểu.

Hydroquinone-Glycolic acid

Hydroquinone là một chất ái nước, do vậy mà nó không xâm nhập vào da tốt. Và điều này cũng cho thấy việc sử dụng các dạng chất nền có tính ái nước có tác dụng thúc đẩy tác động lên sắc tố da, có lẽ vì vậy mà trong một số sản phẩm hydroquinone được kết hợp với các alpha hydroxy acid.

Alpha-hydroxy acids (AHAs) là acid carboxylic mà có gốc OH ở vị trí alpha của của nhóm carboxylic. Các acid này có nguồn gốc từ thiên nhiên. AHA phổ biến nhất là glycolic acid (thấy trong mía đường), lactic acid (thấy trong yogurt) và citric acid (có trong chanh). AHA được chứng minh có một số hiệu quả khi dùng trên da người với nồng độ thấp. Chúng có thể làm tăng đổi mới thượng bì (tương tự như retinoid) và chống hình thành mụn trứng cá và nếp nhăn cũng như hoạt tính làm sáng da nhẹ.

Mặc dù tác động làm sáng da của các AHA là không đáng kể nhưng chúng cho thấy làm tăng tác dụng làm trắng da của hydroquinone một cách đáng kể. Trong số các AHA, glycolic acid có trọng lượng phân tử nhỏ nhất và được cho rằng có độ xâm nhập vào da tốt hơn những chất còn lại khác.

Công thức chứ hydroquinone –glycolic acid có tác dụng làm trắng da đáng kể, nhưng những tác dụng phụ như đỏ da thoáng qua và bong lột da mức độ nhẹ đến vừa có thể được kể đến. Sử dụng công thức này có thể làm cho da mặt trở nên trắng như những vùng da không bao giờ tiếp xúc với ánh nắng mặt trời vậy. Do đó, rất dễ để cho người dùng xác định được họ có thể sẽ trông như thế nào khi sử dụng những công thức này. Đồng thời thì công thức này cũng được sử dụng trong những sản phẩm mạnh trong điều trị nám má và có thể là lựa chọn đầu tay trong điều trị nám. Hydroquinone –glycolic acid được thoa một lần mỗi ngày và phải mất 1-2 tháng để cho thuốc đạt hiệu quả.

Hydroquinone-Kojic acid-Glycolic acid

Kojic acid là chất có sẵn trong thiên nhiên được sử dụng rất rộng rãi ở Nhật Bản như là một chất phụ gia thực phẩm, và họ cho rằng sử dụng chúng có thể có lợi cho sức khỏe. Sản phẩm này được chiết xuất từ một loại nấm và cấu trúc hóa học của chúng tương tự như ascobic acid.

Sản phẩm thoa tại chỗ của kojic acid được cho thấy có hiệu quả làm trắng da. Công thức kết hợp kojic acid-glycolic acid có thể cho hiệu quả tương đương với công thức chứa hydroquinone-glycolic acid trong điều trị nám má nhưng lại có thể gây kích ứng nhiều hơn. Ngược lại, khi thêm thành phần kojic acid vào các sản phẩm chứa hydroquinone có thể làm tăng tác dụng điều trị nám của hydroquinone. Kết hợp cả 3 thành phần này (hydroquinone, kojic acid và glycolic acid) được sử dụng có hiệu quả trong các rối loạn sắc tố da.

Tác dụng phụ như là kích ứng da thoáng qua và các dấu hiệu viêm có thể xảy ra trong tuần đầu sử dụng. Và cũng mất từ 4-6 tuần để thấy được hiệu quả.

CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỐI HỢP KHÁC

Một nghiên cứu đã được thiết kế để đánh giá tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng hằng ngày với bộ 3 kết hợp và peel da với glycolic acid gián đoạn. Các bệnh nhân được thực hiện 5 lần peel với với glycolic acid bắt đầu 2 tuần sau khi thoa TC mỗi ngày. Tính hiệu quả và an toàn được đánh giá vào thời điểm 6 và 12 tuần. Lượng melanin được đánh giá khách quan bằng mexameter để xác định mức độ cải thiện sắc tố. Tổng cộng 20 bệnh nhân được đánh giá trong nghiên cứu này. Vào thời điểm tuần thứ 6, tỉ lệ cải thiện trung bình đạt 40% và vào tuần thứ 8, cải thiện đạt đến 80%. Tỉ lệ và mức độ đỏ da, bong vảy, khô da, châm chích/bỏng rát, sưng nề và giãn mạch được theo dõi trên mỗi bệnh nhân. Phần lớn chỉ ghi nhận báo cáo tác dụng phụ ở mức độ nhẹ và không có trường hợp nào nghiêm trọng. Khảo sát về mức độ hài lòng đều cho thấy phần lớn bệnh nhân đều hài lòng với kết quả điều trị.

NHỮNG TRANH CÃI VỀ HYDROQUINONE

Hydroquinone (HQ) là phân tử chống oxy hóa có hoạt tính làm trắng sáng da. Hoạt chất này được sử dụng rộng rãi trong các sản phẩm làm trắng da trong nhiều năm qua. Những nghiên cứu tiến hành theo dõi 6 năm đối với hydroquinone 3% không cho thấy liên quan đối với bất kỳ loại ung thư da nào.

BS Trần Ngọc Nhân

TÀI LIỆU THAM KHẢO

• Marta Rendon, MD, Successful treatment of moderate to severe melasma with triple combination cream and glycolic acid peels; 10.1016; j.jaad.2007.10.520
• SK Sarkar et al; The Role of Triple Combination Topical Agents in the Treatment of Facial Melasma, Faridpur Med. Coll. J. 2017;12(2):68-70.
• Susan C. Taylor, MD; Helen Torok et al; Efficacy and Safety of a New Triple-Combination Agent for the Treatment of Facial Melasma, Cutis. volume 72 2003;72:67-72.
• Thada Piamphongsant, treatment of melisma: a review with personal experience; International Jounal of Dermatology, 1998, 87, 897-903.
• Tim Cunliffe, melasma, http://www.pcds.org.uk/clinical-guidance/melasma-syn.-chloasma1
• Mary Harding, Melasma; https://patient.info/doctor/melasma-chloasma-pro, 10 Dec 2015
• British Association of Dermatology (BAD) melasma patient information leaflet, February 2015 http://www.bad.org.uk
• Tri-Luma, https://www.drugs.com/pro/tri-luma.html